肆虐全球的新冠病*，在不断突变进化中，终于露出了破绽。
今天，新加坡科技研究局（A*STAR）LisaFPNg领衔的研究团队在顶级医学期刊《柳叶刀》上发表重要研究成果[1]。
他们发现，在新冠疫情早期曾出现了一个缺失个核苷酸，ORF8不能转录的新冠病*变种，这个突变类型的新冠病*与野生型相比，复制能力没有下降，但是*性却大幅降低，感染者全身释放的促炎细胞因子较少，而且症状更轻。据了解这种突变类型的新冠病*在今年3月份已经消失。
这意味着ORF8可能是一个治疗新冠肺炎的有效靶点，阻断ORF8编码的蛋白能够降低新冠病*对人体的伤害。
▲论文首页截图
自去年年底新冠疫情爆发以来，全球科学家都在努力绘制新冠病*的遗传多样性图谱，监控新冠病*的变异动向，尤其是确定有选择优势的变异[2]。
前不久，我们就报道过，携带DG突变的新冠病**株，自今年2月份出现以来，感染人数在全球范围内（尤其是欧美国家）一路飙升，现在已经取代年的原始*株成为主流病*株。
现在学界已经基本确定DG突变会提高新冠病*的感染能力[3，4]，但是突变病*的*性似乎没有变化。
▲新冠病*的DG变异（JonathanCorum
ScrippsResearch）
在监测新冠病*突变动态的过程中，来自新加坡的科学家发现今年的1月到2月期间，新加坡出现了一个缺失个核苷酸（Δ）的新冠病*变体[5]。这个缺失开始于ORF7b，止于ORF8的转录调控序列；缺失的结果是，ORF8的转录直接被阻断，也就是说ORF8不能编码蛋白了，不过这个变异并没有降低新冠病*的复制能力[5]。
携带Δ突变的新冠病*虽然在新冠疫情早期成功传播，但是在今年3月份，就再也没有被发现过了。
截止目前，ORF8蛋白的功能仍不清楚。不过，新加坡科技研究局的研究人员还是对这个缺失的变种充满兴趣，因为近期的初步研究表明，ORF8蛋白可以通过下调MHC-I分子的表达来介导免疫逃逸[6]；以及，还有研究人员发现ORF8蛋白与人体内47个蛋白存在相互作用[7]。
Δ突变虽然不影响新冠病*的复制，但是它对感染者的临床结果，以及体内的免疫反应有什么影响还没有相关研究。
▲新冠病*（NIAID-RML）
于是，新加坡科技研究局的研究人员开展了这项回顾性研究，招募了名新冠肺炎感染者，其中92人感染野生型的新冠病*，29人只感染?变异体，10人同时感染?变异体和野生型新冠病*。
先来看看患者的整体情况。
总体上来看，三个不同感染类型的患者性别和合并症类似。相比于野生型新冠病*感染者，感染?变异体的患者相对比较年轻，体温的中位数低，系统性炎症也更轻。
不过两组患者的病*载量没有差异。这也再次说明?变异对新冠病*的复制没有影响。
▲三组患者的基本情况
感染?变种新冠病*的患者临床结果比感染野生型新冠病*的患者要好得多。
虽然从胸部X光结果来看，三组的肺炎发生率相似，但是感染?变异体的患者都不需要氧气治疗，而混合感染组有3人需要，占比30%，野生型感染组有26人，占比28%。在调整年龄和合并症之后，上述的差异依然存在（OR值0.07）。
▲患者临床表现的比较
随后研究人员又从患者的免疫状态的角度，比较了不同感染类型患者之间的差异。
在上述的名患者中，有97名患者有留存的血样，64人是野生型病*感染者，25人是?变异体感染者，另外8人是混合感染者。
基于上述血样，研究人员发现，在症状出现后的第8天，与感染野生型新冠病*的患者相比，感染?变异型新冠病*患者血样中检测到更高浓度的抗病*因子IFN-γ，以及较低浓度的与严重新冠肺炎密切相关的趋化因子IP-10（CXCL10）、MCP-1（CCL2）、MIP-1β（CCL4），和抗炎蛋白IL-1RA。
▲突变体和野生型感染者血样中细胞因子的比较
相比于没有出现肺炎的野生型新冠病*感染者，感染?变异体且没有肺炎的患者血样中T细胞活化相关细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-5）上调，而与肺损伤相关的生长因子（HGF、LIF和VEGF-A）较低。而之前的研究已经发现，野生型新冠病*感染者的T细胞反应是严重受损的[8]。
总的来说，从临床表现上来看，感染?变异体的患者临床结果更好，这应该与人体对?变异体表现出更强大的免疫反应有关。
再结合近期的研究发现ORF8蛋白可以下调MHC-I分子的表达[6]，我们基本可以确定ORF8蛋白在新冠病*的免疫逃逸中起到重要的作用，因此，抑制ORF8蛋白的功能是一种潜在的新冠肺炎治疗策略，值得进一步探索。
当然，这个研究不仅对药物的研发有帮助，也对疫苗的研发有帮助，开发针对ORF8蛋白的疫苗，或许从一开始就能限制新冠病*的发展，让患者免于进展成重症新冠肺炎。
最后，对付新冠病*的千变万化，人类不变的策略应该是社交隔离，认识病*，研发药物和疫苗。以不变应万变，新冠病*早晚会在千变万化中露出自己的破绽。
编辑神叨叨
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